Астенические расстройства

Астенические расстройства, ассоциированные с химиотерапией злокачественных новообразований (обзор литературы)

Шафигуллин М.Р.1 к.м.н., Иванов С.В.1 д.м.н., профессор, Горбунова В.А.2 д.м.н., профессор, Мещеряков А.А.2 к.м.н. 1 Учреждение РАМН Научный Центр Психического Здоровья, 2 Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н. Блохина РАМН. Современная химиотерапия зародилась в начале 20 века.

Однако, наряду с успешными результатами применения химиотерапевтических средств они вызывают существенные побочные эффекты со стороны ЦНС, включая астению (или усталость), аффективные расстройства (депрессия/мания), психогенную тошноту и/или рвоту, когнитивные расстройства и психозы [M. Okamura, S. Yamawaki et al., 2005]. Астения относится к наиболее распространенным нейропсихиатрическим побочным эффектам химиотерапии.

В соответствии с современными данными частота астении в онкологической практике расположена в интервале от 17% до 38% [Prue et al, 2006], при этом столь же высокие показатели распространенности астении могут сохраняться на протяжении нескольких лет  после химиотерапии [Servaes P. et al., 2007]. В большинстве случаев астения манифестирует во время химиотерапии, как правило уже после первых курсов лечения, хотя в отдельных исследованиях указывается на возможность позднего развития астении, первые проявления которой обнаруживаются только по завершении курса химиотерапии [Hann D.M., et al., 1998; Smets E.M.A., et al., 1998; Servaes P., et al., 2003].

Астения как побочный эффект химиотерапии имеет целый ряд негативных последствий. Так сообщается о риске отказа пациента от противоопухолевого лечения вследствие тяжелой астении. По данным ряда исследований у многих пациентов, проходящих курс лечения рака молочной железы, астения становится главной причиной отмены химиотерапии и перевода на лучевую терапию [Jacobsen P.B., et al., 1999; Donovan K.A., et al., 2004; Prue G., et al., 2006]. Также показано, что астения приводит к снижению качества жизни пациентов и существенно затрудняет социальную и профессиональную адаптацию [Dow K.H., et al., 1996; Jacobsen P.B., Stein K., 1999; Spelleden E.R., et al., 2003]. На сегодня разработаны две основные теории, объясняющие развитие астении, ассоциированной с химиотерапией злокачественных новообразований (АХЗН): нейроэндокринная и нейрофизиологическая [Levy M.R., 2008]. Нейроэндокринная теория предполагает участие цитокинов в развитии АХЗН в связи с нарушением баланса в механизмах индукции и подавления воспаления [McEwen B.S., 2005].

Повышение содержания цитокинов (низко-молекулярные  белки, участвующие в межклеточной передаче сигнала) часто выявляется при развитии АХЗН [Janeway C.A., et al., 2001]. Предполагается что значительное возбуждение ЦНС под влиянием цитокинов может реализовываться как вследствие прохождения препаратов через гематоэнцефалический барьер [Watkins L.R., et al., 1995], так и проникновение их в области, в которых гематоэнцефалический барьер отсутствует или ослаблен с последующим взаимодействием цитокинов со структурами ЦНС [Banks W.A., 2001]. Цитокины также могут влиять на ЦНС, вызывая АХЗН, через стимуляцию синтеза кортикотропин-релизинг гормона  и активацию гипоталамо-гипофизарной системы [Besedovsky H., et al., 1986; Rivier C., 1995]. Нейрофизиологическая теория интерпретирует манифестацию астении, в том числе и АХЗН, как следствие нарушений проводящих путей нервной системы на основании данных, полученных в функциональных исследованиях нервной системы. По мнению DeLuca (2005) в основе астении лежит нарушение координации между корковыми и подкорковыми структурами.

Изменения  в функционировании, как через базальные ганглии, так и через таламические пути, может приводить к подавлению префронтальной корковой деятельности, что рассматривается как «общий конечный путь» для АХЗН и других хронических астенических расстройств [Chaudhuri A., Behan P.O., 2000]. Накопленные на сегодня данные содержат косвенные подтверждения каждой из представленных гипотез. Тем не менее, они находят определенное практическое применение, в частности, теория воспаления используется для разработки алгоритмов фармакологической коррекции астенических состояний при химиотерапии (см. ниже). Спектр препаратов химиотерапии, в числе типичных побочных эффектов которых указывается астения, достаточно широк и включает паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, капецитабин, иринотекан, оксалиплатин, винорельбин, трастузумаб и др. (таблица 1).   Таблица 1. Частота астении при использовании различных методов химиотерапии онкологических заболеваний [A. Iop, A. M. Manfredi & S. Bonura, 2004].

Препараты Автор, год (кол-во пациентов) Степень астении, %
1-2 степень 3-4 степень
Монотерапия
Паклитаксел Millward, 1996 (51) ten Bokkel Huinink, 1997 (114) 25-25,4 6,1
Доцетаксел 75 мг/м2 Shepherd, 2000 (55) 36,3 18,2
Доцетаксел 100 мг/м2 Shepherd, 2000 (49) Chan, 1992 (161) O'Shaughnessy, 2002 (256) 38,8-45,2 11-22,4
Винорельбин Jones, 1995 (115) Gridelli, 1997 (43) 30 4-19
Топотекан Von Pawel, 1999 (107) Creemers, 1996 (111) ten Bokkel Huinink, 1997 (112) Ardizzoni, 1997 (93) 21,5-35,9 1,8-8
Капецитабин Cassidy, 2002 (596) Van Cutsem, 2000 (34) 24 3-21,1
Липосомальный доксорубицин Gordon, 2000 (89) 0 46,6
Иринотекан Saltz, 2002 (223) 0 0
Мелфалан Jones, 1995 (64) 19 3
Доксорубицин Chan, 1992 (165) 44,1 12,3
Комбинированная терапия (2 препарата)
Гемцитабин + цисплатин Sandler, 2000 (260) Schiller, 2002 (288) 0 17-58
Паклитаксел + цисплатин Gatzemeier, 2000 (207) Schiller, 2002 (288) Markman, 2001 (221) 0 1-68
Винорельбин + цисплатин Wozniak, 1998 (204) 0 30
Паклитаксел + карбоплатин Langer, 1995 (53) Schiller, 2002 (290) Thomas, 2001 (48) 3-58 1-21
Гемцитабин + Винорельбин Kosmas, 2001 (40) Laack, 2001 (70) 13-41 0-1
Доцетаксел + цисплатин Georgulias, 2001 (201) Schiller, 2002 (289) 62 6-16
Эниурацил + 5-фторурацил Schilsky, 2002 (485) 35 41
5-фторурацил + лейковорин Punt, 2002 (182) Schilsky, 2002 (479) Cassidy, 2002 (593) Saltz, 2000 (219) 0-5 6-25
Ралтитрексед + оксалиплатин Cascinu, 2002 (58) 37 16
Капецитабин + лейковорин Van Cutsem, 2000 (35) 18 0
Липосомальный доксорубицин + циклофосфамид Batist, 2001 (142) 0 6
Доксорубицин + циклофосфамид Batist, 2001 (155) 0 5
Доцетаксел + трастузумаб Esteva, 2002 (30) 62 20
Капецитабин + Доцетаксел O'Shaughnessy, 2002 (255) 0 8,4
Эпирубицин + Винорельбин Nistico, 1999 (52) 53,5 13,5
Эпирубицин + Доцетаксел Pagani, 2000 (70) 2 8
Комбинированная терапия (3 препарата)
Паклитаксел + карбоплатин + этопозид Hainsworth, 1997 (38) низкая доза Hainsworth, 1997(79)высокая доза 0 0-10
Циклофосфамид + доксорубицин + винкристин Thomas, 2001 (104) 25 8,7
Паклитаксел + карбоплатин + Топотекан Hainsworth, 1997 (105) 11 13
Карбоплатин + Паклитаксел + Цисплатин Markman, 2001 (235) 0 4
Иринотекан + 5-фторурацил + лейковорин Saltz, 2000 (225) 0 8
Триметрексат + 5-фторурацил + лейковорин Punt, 2002 (182) 0 4

Результаты проведенных исследований позволяют, хотя и с известной долей условности, выделить препараты (или группы препаратов), применение которых сопряжено с более частыми и выраженными астеническими расстройствами. В числе таких средств можно указать таксаны (паклитаксел, доцетаксел), доксорубицин, монотерапия которыми сопровождается астенией, как правило, более чем в 40% случаев, причем примерно в половине случаев регистрируются наиболее тяжелые формы астенических состояний (таблица 1). Максимально высокие показатели частоты астении в целом и тяжелой астении в частности получены в исследованиях комбинаций доцетаксела и трастузумаба: астения отмечалась у 82% пациентов, из них у 20% - тяжелой степени [Esteva, 2002]. В то же время выделяются препараты, которые в соответствии с накопленными данными характеризуются минимальным риском развития такого побочного эффекта, как астения, например, иринотекан (0% астении) [Saltz, 2000].

Однако, несмотря на сравнительно большое число исследований побочных эффектов химиотерапии полученные показатели неоднозначны, как можно видеть из таблицы 1. Например, для паклитаксела частота астении по данным разных исследований варьирует от 1 до более 60% [Ozols R.F., et al., 1999], столь же выраженный разброс значений выявляется и в отношении доцетаксела – от 8,4% до 45% и более [Chan S., 1992; O'Shaughnessy J., 2002]. Столь же противоречивые данные касаются и распределения легких и тяжелых форм астении. Кроме того, можно было бы ожидать, что комбинированное применение двух и более средств, в спектре побочных эффектов представлена астения, должно сопровождаться более частыми и тяжелыми астеническими расстройствами в сравнении с монотерапией теми же медикаментами, но опубликованные данные в ряде исследований парадоксальным образом свидетельствуют об обратном. Так, при монотерапии доцетакселом частота астении достигает 60% [Hawkins R., et al., 2003], тогда как при сочетанном назначении доцетаксела с капецитабином или эпирубицином этот показатель остается на уровне 8 – 10% [Kindwall-Keller T., et al., 2003; Di Lauro L., et al., 2005].

Доступные на сегодня данные не позволяют дать исчерпывающее объяснение указанным противоречиям, однако представляется возможным сформулировать ряд предположений. В ряду возможных причин указанных расхождений указывается несовершенство и/или ограниченность применения доступных методов выявления и диагностики астенических состояний. Кроме того все более широкое признание получает концепция полифакторности этиологии астении, развивающейся с связи с химиотерапией злокачественных новообразований. В числе триггерных и/или преципитирующих факторов астении у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, указываются возраст, локализация и морфология злокачественного новообразования, коморбидные соматические заболевания, сопутствующие симптомы и расстройства, такие как боль, нарушения сна и  анемия [Prue G., et al., 2006; Hann D.M, et al., 1999; Jacobsen P.B., et al., 1999; Jacobsen P.B., et al., 1999].

Однако приходится констатировать крайнюю ограниченность данных по этим аспектам проблемы астении при химиотерапии, не позволяющих прибегнуть к их более детальному обсуждению. Относительно методологии оценки астении необходимо отметить, что в цитированных выше исследованиях не предусматривалось экспертной психиатрической оценки статуса пациентов и, соответственно, полноценной диагностики астенических расстройств, а применялся психометрический метод. В большинстве работ главным инструментом оценки побочных эффектов химиотерапии является стандартная шкала CTC AE (общая терминология критериев нежелательных явлений). Эта шкала содержит единственный пункт для выявления и определения тяжести астении, которая ранжируется по 4 степеням [Ancoli-Israel S., 2006; Sura W., et al., 2006; Yurtsever S., 2007; Levy M. R., 2008]: 1-я степень соответствует астении, проходящей после отдыха, 2-я степень – астения, не проходящая после отдыха и лимитирующая ежедневную активность (работа по дому, приготовление пищи, прием лекарств, покупки бакалейных товаров или одежды, общение по телефону, контроль денежных средств и т.д.), 3-я степень характеризуется астенией, не проходящей после отдыха и лимитирующая ежедневную активность по уходу за собой, и 4-я степень – тотальная астения. Наряду с CTC AE в некоторых исследованиях используются другие инструменты оценки астении при химиотерапии, измеряющие астению либо однокомпонентно (аналогично CTC AE), либо как многомерный конструкт [Stein K.D., et al., 1998; Piper B.F., et al., 1998; Hann D.M., Denniston M.M., Baker F., 2000][1]. Наиболее типичные шкалы составлены для самооценки пациентами их субъективных ощущений и уровня астении, ее воздействие на их жизнедеятельность и аспекты умственного против физических компонентов астении.

Такие шкалы основаны на анамнестических данных и субъективной оценке своего состояния пациентами, что может не соотноситься с объективно-оцененными данными о нарушениях в функционировании организма [Young K.E., White C.A., 2006]. Такой подход, ограничивающийся рейтинговыми шкалами, несомненно значительно сужает возможности квалифицированной оценки астении и допускает значительную вариабельность как в обнаружении астенических состояний в целом, так и определении их тяжести. Клинические характеристики астении, связанной с противоопухолевой химиотерапией, которые могли бы способствовать более четкой верификации астенической симптоматики, остаются мало разработанными и обсуждаются лишь в единичных публикациях. Указывается, что астения, квалифицируемая как связанная с онкологическим заболеванием или с терапией рака, отличается от состояний усталости, связанных с недостаточным отдыхом или укороченным сном.

В связи с этим Cella D. с соавторами (2002) предлагают использовать для оценки рассматриваемых состояний специальный термин «астения, ассоциированная с химиотерапией злокачественных новообразований» (АХЗН), определяя ее следующим образом  «субъективная неспособность поддерживать усилие, заметно отличающаяся от обычной астении качеством и тяжестью, неблагоприятно воздействующая на функциональную жизнедеятельность и не ослабевающая после отдыха и сна». Актуальность уточнения клинических характеристик астении находит отражение в специальных критериях, предложенных для МКБ-10, позволяющих адекватно диагностировать АХЗН (таблица 2) [Cella D., et al., 2001; Reuter K., Harter M., 2004]. Таблица 2. Предварительные критерии МКБ-10 для Астении, ассоциированной с Химиотерапией Злокачественных Ноовобразований (АХЗН)

За 2-недельный период в прошлом месяце, пациент сообщает о значительной астении, снижении уровня энергии или большую потребность в отдыхе, несопоставимую уровню деятельности и вызывающую клинически значимый дистресс или снижение в социальной, профессиональной или других важных областях функционирования. Эти симптомы могут быть отнесены к онкологическому заболеванию или консервативной терапии рака и не являются результатом психического состояния такими как, например, депрессия или делирий. Для постановки достоверного диагноза должны быть удовлетворены 6 (или более) из нижеперечисленных критериев:   1. Трудности из-за астении, в поддержании ежедневного уровня функционирования 2. Сложности в преодолении бездеятельности 3. Сниженный интерес к привычным занятиям 4. Инсомния/гиперсомния 5. Сон, не приносящий чувства отдыха 6. Повышенная эмоциональная реактивность (печаль, расстройство, раздражительность, и т.п.) имела отношение к чувствам усталости 7. Нарушения концентрации или внимании 8. Нарушения кратковременной памяти 9. Субъективные ощущения слабости или тяжести в конечностях 10. Чрезмерная астения, длящаяся несколько часов после физических нагрузок

Адаптировано: D. Cella, et al., 1998   Предварительные данные, полученные в исследовании Young и White (2006) подтверждают надежность и клиническую ценность предложенных критериев. Проблема диагностики АХЗН дополнительно осложняется высоким уровнем коморбидности астенических симптомов с депрессивными и тревожными расстройствами, что определяет актуальность их дифференциации [Gaston-Johansson F., et al., 1999; Geinitz H., et al., 2001]. В литературе, посвященной психиатрическим побочным эффектам химиотерапии, наибольшее внимание уделяется связи астении с депрессивными состояниями, в то время как проблема коморбидности тревоги и астении, хотя и упоминается многими авторами [Glaspy J., 2001; Cella D., et al., 2002; Ream L., Richardson A., 2006], но не получает пока достаточной клинической разработки. Проблема коморбидности депрессии и астении при химиотерапии обсуждается в ряде публикаций [Andrykowski M.A., Curran S.L., Lightner R., 1998; Kirsh K.L., et al., 2001; Reuter K., et al., 2004; Prieto J.M., et al., 2006]. Подобное сочетание представляется вполне закономерным, учитывая тот факт, что речь идет о соматогенных депрессиях, развивающихся в связи с токсическим поражением ЦНС (по типу экзогенных реакций Бонгеффера). Соматогенные депрессии традиционно, уже со времен их выделения в отдельную клиническую категорию, определяются как состояния гипотимии с выраженными астеническими расстройствами [Снежневский А. В., 1983]. Сопоставимость аффективных нарушений при химиотерапии с клиникой соматогенных депрессии подтверждается современными исследованиями. В частности работе Reuter с соавторами (2006) на материале больных раком молочной железы показана тесная связь развивающейся на фоне химиотерапии депрессии с повышенным уровнем АХЗН. При этом некоторые авторы даже считают, что в связи с достаточной выраженностью обоих компонентов синдрома – собственно гипотимии и астении – у многих онкологических пациентов во время химиотерапии можно диагностировать как АХЗН, так и большой депрессивный эпизод [Kirsh K.L., et al., 2001] (таблица 3).     Таблица 3. Общие симптомы АХЗН и коморбидной депрессии.

Симптомы цитокин-индуцированной АХЗН Общие симптомы Симптомы депрессии
      Гипералгезия Ангедония Социальная изоляция Анорексия Потеря веса Нарушения сна Когнитивные расстройства Сниженное либидо Психомоторное торможение     Сниженное настроение Идеи самообвинения Суицидальные мысли

Адаптировано из: M.R. Levy, 2008 Взаимосвязь между депрессией и АХЗН может быть двунаправленной, а также иметь разделенный механизм [Andrykowski M.A., Curran S.L., Lightner R., 1998]. Выделяется два вида терапии АХЗН: патогенетическая и симптоматическая. Патогенетическая терапия заключается в купировании патологических состояний, вызванных действием химиотерапевтических агентов таких как, например, анемия. С этой целью применяются такие препараты, как эритропоэтин и глюкокортикоиды [Levy M.R., 2008]. По мнению A. Iop с соавторами (2004) потенциально эффективная симптоматическая терапевтическая тактика в лечении астении заключается в изменении химиотерапевтического режима, устранении метаболических нарушений и терапии депрессии и бессонницы. Наиболее полная теоретически обоснованная схема фармакологической коррекции АХЗН, основанная на теории воспаления, предложена Dimeo F.C. с соавт. (1999). Данная модель предполагает несколько возможных уровней терапии астении на разных этапах развития астенических расстройств (рисунок 1).     Рисунок 1. Фармакотерапия АХЗН в зависимости от этапов развития астенического расстройства в соответствии с воспалительной теорией (адаптировано из M.R. Levy, 2008).   Воспалительный Каскад                                            Терапевтические подходы Психофармакологические методы симптоматической терапии АХЗН предусматривают применение психостимуляторов и антидепрессантов, однако в связи с ограниченностью данных полученные на сегодня подтверждения эффективности такого подхода (таблица 4) могут рассматриваться только как предварительные.   Таблица 4. Исследования применения психофармакологических средств, включенные в мета-анализ [Minton О. et al, 2008].

Первый автор в исследовании, Дизайн исследования Заболевание, терапия Фармакологические средства в терапии астении Применяемые
Год   (число пациентов)   опросники
Bruera, 2006 Двойное слепое Опухоли различной локализации, после проведения химиотерапия Метилфинидат (5 мг, с постепенным повышением дозировки FACT F
(n = 112) до 20 мг/сут) или плацебо
Fleishman, 2005 Двойное слепое Опухоли различной локализации, во время проведения химиотерапии Метилфинидат (5 мг, с постепенным повышением дозировки FACT F
(n = 152) до 20 мг/сут) или плацебо
Morrow, 2003 Двойное слепое Опухоли различной локализации, во время проведения химиотерапии Пароксетин (20 мг/сут, 8/52) или Опросник симптомов астении
(n = 549) плацебо
Roscoe, 2005 Двойное слепое Рак молочной железы, во время проведения химиотерапии Пароксетин (20 мг/сут, 8/52) Опросник симптомов астении
(n = 94)

В ряде исследований установлена относительная эффективность психостимулятор метилфенидата[2] в купировании астении и уменьшении боли у онкологических пациентов [Sarhill N., et al., 2001; Schwartz A.L., Thompson J.A., Masood N, 2002]. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина позволяет ослабить тревожную и депрессивную симптоматику, которая осложняет течение АХЗН [Lande G., et al., 2005]. Использование антидепрессантов со стимулирующим действием (бупропион, дулоксетин) показало наибольшую эффективность в терапии, как депрессии, так и АХЗН [Cullum J.L., et al., 2004; Moss E.L., et al., 2006]. Наряду с этим для терапии бессонницы, коморбидной АХЗН, некоторые авторы с целью седации предлагают назначение трициклических антидепрессантов [Morrow G.R., et al., 2005]. В других исследованиях показано благоприятное действие антидепрессантов, участвующих в обмене серотонина и норадреналина, на про-воспалительную деятельность цитокина как in-vitro, так и в экспериментах на животных [Kubera M., et al., 2000; Leonard B.E., 2001; Kubera M., et al., 2005].

В настоящее время продолжаются дебаты относительно того, облегчают ли антидепрессанты состояние астении и тошноты независимо от изменения настроения [Yirmiya R., et al., 1999]. Так в исследованиях Capuron L. с соавторами (2001) показано, что у пациентов с депрессией и астенией, развивающимися на фоне лечения альфа-интерфероном, редукция депрессивных симптомов под действием антидепрессантов сопровождается лишь незначительным ослаблением симптомов астении [Capuron L., et al., 2001; Capuron L., et al., 2002], в связи с чем некоторые авторы указывают на относительную самостоятельность АХЗН, коморбидной депрессивным и тревожным расстройствам [Loge J.H. et al., 2000]. В числе дополнительных нефармакологических методов АХЗН предлагаются легкие физические упражнения, поскольку предполагается, что потеря мышечной массы гипотетически может быть одним из триггерных факторов астении [Iop A., et al., 2004].

Также опубликованы предварительные данные, свидетельствующие о возможности профилактики утяжеления  АХЗН с помощью дыхательной гимнастики у пациентов, получающих препараты химиотерапии в высоких терапевтических дозах [Dimeo F.C. et al, 1999; Schwartz A.L. et al, 2001]. Другие не фармакологические терапевтические подходы включают оптимизацию режима активности и отдыха, когнитивную психотерапию, бихевиоральную психотерапию для улучшения сна (гигиена сна) и диету [Iop A., et al., 2004]. Таким образом, накопленные на сегодня данные свидетельствуют как об актуальности проблемы астении при химиотерапии злокачественных новообразований, так и малой ее разработанности во всех основных аспектах, включая клиническую диагностику, факторы и механизмы развития, медикаментозную и другую коррекцию.             Список литературы.

  1. Руководство по психиатрии. В 2 т./ Под редакцией А.В. Снежневского. 1983/М.
  2. Ancoli-Israel S., Liu L., Marler M.R., Parker B.A., Jones V., Sadler G.R., Dimsdale J., Cohen-Zion M., and Fiorentino L. Fatigue, sleep, and circadian rhythms prior to chemotherapy for breast cancer. Support Care Cancer, 2006; 14(3): 201-9.
  3. Andrykowski M.A., Curran S.L., Lightner R.: Off-treatment fatigue in breast cancer survivors: a controlled comparison. J. Behav. Med. 1998; 21:1–18.
  4. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. et al. Topotecan, a new active drug in the second line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. J. Clin. Oncol 1997; 15: 2090–2096.
  5. Banks W.A.: Cytokines, CVs, and the blood–brain barrier, in Psychoneuroimmunology, 3rd Edition. Edited by Ader R., Felton D.L., When N. San Diego, CA, Academic Press, 2001, pp 483–499.
  6. Batist G., Ramakrishnan G., Sekhar Rao C. et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1444–1454.
  7. Besedovsky H., del Rey A., Sorkin E., et al: Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. Science 1986; 233(4764):652–654.
  8. Bruera E., Valero V., Driver L., et al . Patient-controlled methylphenidate for cancer fatigue: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 2006; 24 ( 13 ): 2073 – 2078.
  9. Capuron L., Gumnick J.F., Musselman D.L., et al: Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology. 2002; 26:643–652.
  10. Capuron L., Ravaud A., Dantzer R.: Timing and specificity of the cognitive changes induced by interleukin-2 and interferon-alpha treatments in cancer patients. Psychosom. Med. 2001; 63:376–386.
  11. Cascinu S., Graziano F., Ferraù F. et al. Raltitrexed plus oxaliplatin (TOMOX) as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. A phase II study of the Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GISCAD). Ann. Oncol. 2002; 13: 716–720.
  12. Cassidy J., Twelves C., van Cutsem E. et al. First line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5 fluorouracil/leucovorin. Ann. Oncol. 2002; 13: 566–575.
  13. Cella D., Davis K., Breitbart W., et al: Cancer-related fatigue: prevalence of proposed diagnostic criteria in a United States sample of cancer survivors. J. Clin. Oncol. 2001; 19:3385–3391.
  14. Cella D., Lai J.S., Chang C.H., et al: Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general United States population. Cancer 2002; 94:528–538.
  15. Cella D., Peterman A., Passik S., et al: Progress toward guidelines for the management of fatigue. Oncology 1998; 12:369–377.
  16. Chan S., Friedrichs K., Noel D. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2341–2354.
  17. Chaudhuri A., Behan P.O.: Fatigue and basal ganglia. J. Neurol. Sci. 2000; 179 (suppl. 1–2):34–42.
  18. Creemers G.J., Bolis G., Gore M. et al. Topotecan, an active drug in the second line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 3056–3061.
  19. Cullum J.L., Wojciechowski A.E., Pelletier G., et al: Bupropion sustained-release treatment reduces fatigue in cancer patients. Can. J. Psychiatry 2004; 49:139–144.
  20. DeLuca J.: Fatigue, cognition, and mental effort, in Fatigue as a Window to the Brain. Edited by DeLuca J. Cambridge, MA, MIT Press, 2005, pp 37–58.
  21. Di Lauro L., Belli F., Arena M.G., Carpano S., Paoletti G., Giannarelli D., Lopez M. Epirubicin, cisplatin and docetaxel  combination therapy for metastatic gastric cancer. Oncol. 2005, 16:1498-1502.
  22. Dimeo F.C., Stieglitz R.D., Novelli-Fischer U. et al. Effects of physical activity on the fatigue and psychologic status of cancer patients during chemotherapy. Cancer 1999; 85: 2273–2277.
  23. Donovan K.A., Jacobsen P.B., Andrykowski M.A., et al: Course of fatigue in women receiving chemotherapy and/or radiotherapy for early-stage breast cancer. J. Pain Symptom Manage 2004; 28:373–380.
  24. Dow K.H., Ferrell B.R., Leigh S., et al: An evaluation of quality of life among long-term survivors of breast cancer. Breast Cancer Res. Treat 1996; 39:261–273.
  25. Esteva F.J., Valero V., Booser D. et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2 overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1800–1808.
  26. Fleishman S., Lower E., Zeldis J., Faleck H., Manning D. A phase II, randomized, placebo-controlled trial of the safety and effi cacy ofdexmethylphenidate (d-MPH) as a treatment for fatigue and “chemobrain” in adult cancer patients. Breast Cancer Res. Treat. 2005; 94: S214.
  27. Gaston-Johansson F., Fall-Dickson J.M., Bakos A.B., et al: Fatigue, pain, and depression in pre-autotransplant breast cancer patients. Cancer Pract. 1999; 7:240–247.
  28. Gatzemeier U., von Pawel J., Gottfried M. et al. Phase III comparative study of high dose cisplatin versus a combination of cisplatin and paclitaxel in patients with advanced non small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 3390–3399.
  29. Geinitz H., Zimmermann F.B., Stoll P., et al: Fatigue, serum cytokine levels, and blood cell counts during radiotherapy of patients with breast cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Physiol. 2001; 51:691–698.
  30. Georgulias V., Papadakis E., Alexopulos A. et al. Platinum-based and nonplatinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomized multicentre trial. Lancet 2001; 357: 1478–1484.
  31. Glaspy J. Anemia and fatigue in cancer patients. Cancer 2001; 92 (Suppl 6): 1719–1724.
  32. Gordon A.N., Granai C.O., Rose P.G. et al. Phase II study of liposomal oxorubicin in platinum and paclitaxel refractory epithelial ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 3093–3100.
  33. Gridelli C., Perrone F., Gallo C. et al. Vinorelbine is well tolerated and active in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. A two-stage phase II study. Eur. J. Cancer 1997; 33: 392–397.
  34. Hainsworth J.D., Gray J.R., Stroup S.L. et al. Paclitaxel, carboplatin and extended schedule etoposide in the treatment of small cell lung cancer: comparison of sequential phase II trials using different dose intensities. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 3464–3470.
  35. Hann D.M., Denniston M.M., Baker F. Measurement of fatigue in cancer patients: Further validation of the Fatigue Symptom Inventory. Qual. Life Res. 2000;9:847–854.
  36. Hann D.M., Jacobsen P.B., Martin S., et al: Fatigue and quality of life following radiotherapy for breast cancer: a comparative study. J. Clin. Psychol. Med. Set. 1998; 5:19–33.
  37. Hawkins R., Cunningham D., Soerbye H. et al. Randomized phase II trial of docetaxel plus irinotecan versus docetaxel plus 5-fluorouracil in patients with untreated advanced gastric adenocarcinoma. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 1032.
  38. Iop A., Manfredi A.M., Bonura S. Fatigue in cancer patients receiving chemotherapy: an analysis of published studies. Ann. Oncol. 2004; 15: 712–720.
  39. Jacobsen P.B., Hann D.M., Azzarello L.M., et al: Fatigue in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer: characteristics, course, and correlates. J. Pain Symptom Manage 1999; 18:233–242.
  40. Jacobsen P.B., Stein K.: Is fatigue a long-term side effect of breast cancer treatment? Cancer Control 1999; 6:256–263.
  41. Janeway C.A., Travers P., Walport M., et al: Immunobiology, 5th New York, Garland Publishing, 2001.
  42. Jones S., Winer E., Vogel C. et al. Randomized comparison of vinorelbine and melphalan in anthracycline-refractory advanced breast cancer. J. Clin. Oncol. 1995; 13: 2567–2574.
  43. Kindwall-Keller T. L., Otterson G. A., Young D. et al. Phase II evaluation of docetaxel and capecitabine in previously treated non-small cell lung cancer patients. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2601.
  44. Kirsh K.L., Passik S., Holtsclaw E., et al: I get tired for no reason: a single-item screening for cancer-related fatigue. J. Pain Symptom Manage 2001; 22:931–937.
  45. Kosmas C., Tsavaris N., Panopulos C. et al. Gemcitabine and vinorelbine as second line therapy in non small cell lung cancer after prior treatment with taxane + platinum based regimens. Eur. J. Cancer 2001; 37: 972–978.
  46. Kubera M., Holan V., Mathison R., et al: The effect of repeated amitriptyline and desipramine administration on cytokine release in C57BL/6 mice. Psychoneuroendocrinology. 2000; 25:785–797.
  47. Kubera M., Maes M., Kenis G., et al: Effects of serotonin and serotonergic agonists and antagonists on the production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6. Psychiatry Res. 2005; 134:251–258.
  48. Laack E., Mende T., Benk J. et al. Gemcitabine and vinorelbine as first line chemotherapy for advanced non small cell lung cancer: a phase II trial. Eur. J. Cancer 2001; 37: 583–590.
  49. Lande G., Cook D.B., Natelson B.H.: Rehabilitation and treatment of fatigue, in Fatigue as a Window to the Brain. Edited by Deluca J. Cambridge, MA, MIT Press, 2005, pp 301–316.
  50. Langer C.J., Leighton J.C., Comis R.L. et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase II toxicity, response and survival analysis. J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1860–1870.
  51. Leonard B.E.: The immune system, depression, and the action of antidepressants (review). Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2001; 25:767–780.
  52. Levy M. R., Cancer Fatigue: A Neurobiological Review for Psychiatrists. Psychosomatics 2008; 49:283–291.
  53. Loge J.H., Abrahamsen A.F., Ekeberg, et al: Fatigue and psychiatric morbidity among Hodgkin’s disease survivors. J. Pain Symptom Manage 2000; 19:91–99.
  54. Markman M., Bundy B.N., Alberts D.S. et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1001–1007.
  55. McEwen B.S.: Stressed or stressed-out: what is the difference? J. Psychiatry Neurosci. 2005; 30:315–318.
  56. Millward M.J., Bishop J.F., Friedlander M. et al. Phase II trial of a 3 hour infusion of paclitaxel in previously untreated patients with advanced nonsmall cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 142–148.
  57. Minton O., Richardson A., Sharpe M., Hotopf M., and Stone P. A systematic review and meta-analysis of the pharmacological treatment of cancer-related fatigue. J. Natl. Cancer Inst., 2008; 100: 1155 - 1166.
  58. Morrow G.R., Hickok J.T., Roscoe J.A., et al. Differential effects of paroxetine on fatigue and depression: a randomized, double-blind trial from the University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program. J. Clin. Oncol. 2003; 21 (24): 4635 – 4641.
  59. Morrow G.R., Shelke A.R., Roscoe J.A., et al: Management of cancer-related fatigue. Cancer Invest. 2005; 23:229–239.
  60. Moss E.L., Simpson J.S., Pelletier G., et al: An open-label study of the effects of bupropion SR on fatigue, depression, and quality of life of mixed-site cancer patients and their partners. Psychooncology. 2006, 15:259–267.
  61. Nisticò C., Garufi C., Barni S. et al. Phase II study of epirubicin and vinorelbine with granulocyte colony stimulating factor: a high-activity, dosedense weekly regimen for advanced breast cancer. Ann. Oncol. 1999; 10: 937–942.
  62. O’Shaughnessy J., Miles D., Vukelja S. et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracyclinepretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 2812–2823.
  63. Okamura M., Yamawaki S., Akechi T., Taniguchi K. and Uchitomi Y. Psychiatric Disorders Following First Breast Cancer Recurrence: Prevalence, Associated Factors and Relationship to Quality of Life. Jpn. J. Clin. Oncol. 2005;35(6)302–309.
  64. Ozols R.F., Bundy B.N., Fowler J., et al. Randomised phase III study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): A Gynaecologic Oncology Study Group Trial (GOG 158) [Abstract 1373]. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18:356.
  65. Pagani O., Sessa C., Nolè F. et al. Epidoxorubicin and docetaxel as first-line chemotherapy in patients with advanced breast cancer: a multicentric phase I–II study. Ann. Oncol. 2000; 11: 985–991.
  66. Piper B.F. The Groopman article reviewed. Oncology 1998; 12: 345–346.
  67. Prieto J.M., Blanch J., Atala J., et al: Clinical factors associated with fatigue in hematologic cancer patients receiving stem-cell transplantation. Eur. J. Cancer 2006; 42:1749–1755.
  68. Prue G., Rankin J., Cramp F., Allen J., and Gracey J. Fatigue in gynaecological cancer patients: a pilot study. Support Care Cancer, January 1, 2006; 14(1): 78-83.
  69. Punt C.J., Keizer H.J., Douma J. et al. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorouracil/leucovorin in advanced colorectal cancer: final results of a randomised European study. Ann. Oncol. 2002; 13: 81–86.
  70. Ream L., Richardson A. Fatigue: a concept analysis. Int. J. Nurs. Stud. 1996; 33: 519–529.
  71. Reuter K., Classen C.C., Roscoe J.A., et al: Association of coping style, pain, age, and depression with fatigue in women with primary breast cancer. Psychooncology 2006; 15:772–779.
  72. Reuter K., Harter M.: The concepts of fatigue and depression in cancer. Eur. J. Cancer Care (England) 2004; 13:127–134.
  73. Rivier C.: Influence of immune signals on the hypothalamic-pituitary-axis of the rodent. Front Neuroendocrinol 1995; 16:151–182.
  74. Roscoe J.A., Gary R.M., Hickok J.T., et al. Effect of paroxetine hydrochloride (Paxil®) on fatigue and depression in breast cancer patients receiving chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat. 2005; V89 (3): 243 – 249.
  75. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 905–914.
  76. Sandler A.B., Nemunaitis J., Denham C. et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 122–130.
  77. Sarhill N., Walsh D., Nelson K.A. et al. Methylphenidate for fatigue in advanced cancer: a prospective open-label pilot study. Am. J. Hosp. Palliat. Care 2001; 18: 187–192.
  78. Servaes P., Verhagen C., Bleijenberg G.: Relations between fatigue, neuropsychological functioning, and physical functioning after treatment for breast carcinoma. Cancer 2002; 95:2017–2026.
  79. Servaes P., Verhagen C., Schreuder B., et al: Fatigue after treatment for malignant and benign bone and soft tissue tumors. J. Pain Symptom Manage 2003; 26:1113–1122.
  80. Servaes P., Gielissen M.F., Verhagen S., et al: The course of severe fatigue in disease-free breast cancer patients: a longitudinal study. Psychooncology 2007; 16:787–795.
  81. Schiller I.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 92–98.
  82. Schilsky R.L., Levin J., West W.H. et al. Randomized, open-label, phase III study of a 28 day oral regimen of eniluracil plus fluorouracil versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line therapy in patients with metastatic advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1519–1526.
  83. Schwartz A.L., Mori M., Gao R. et al. Exercise reduces daily fatigue in women with breast cancer receiving chemotherapy. Med. Sci. Sports Exerc. 2001; 33: 718–723.
  84. Schwartz A.L., Thompson J.A., Masood N. Interferon-induced fatigue in patients with melanoma: a pilot study of exercise and methylphenidate. Oncol. Nurs. Forum 2002; 29: E85–E90.
  85. Shepherd F.A., Dancey J., Ramlau R. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 2095–2103.
  86. Smets E.M.A., Visser M.R.M., Willems-Groot A.F.M.N., et al: Fatigue and radiotherapy, (B): experience in patients 9 months following treatment. J. Cancer 1998; 78:907–912.
  87. Spelleden E.R., Verbeek J.H., Uitterhoeve A.L., et al: Cancer, fatigue, and the return of patients to work: a prospective cohort study. Eur. J. Cancer 2003; 39:1562–1567.
  88. Stein K.D., Martin S.C., Hann D.M. et al. A multidimensional measure of fatigue for use with cancer patients. Cancer Pract. 1998; 6: 143–152.
  89. Sura W., Murphy S.O., and Gonzales I. Level of fatigue in women receiving dose-dense versus standard chemotherapy for breast cancer: a pilot study. Oncol. Nurs. Forum, 2006; 33(5): 1015-21.
  90. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 183–2193.
  91. Thomas P., Castelnau O., Paillotin D. et al. Phase II trial of paclitaxel and carboplatin in metastatic small cell lung cancer: a Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie study. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1320–1325.
  92. Van Cutsem E., Findlay M., Osterwalder B. et al. Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in advanced colorectal cancer: results of a randomized phase II study. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 1337–1345.
  93. Von Pawel J., Schiller J.H., Shepherd F.A. et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine for the treatment of recurrent small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 658–667.
  94. Watkins L.R., Maier S.F., Goehler L.E.: Cytokine-to-brain communication: a review and analysis of alternative mechanisms. Life Sci. 1995; 57:1011–1026.
  95. Wozniak A.J., Crowley J.J., Balcerzak S.P. et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer: a Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 2459–2465.
  96. Yirmiya R., Pollak Y., Barak O., et al: Effects of antidepressant drugs on the behavioral and physiological responses to lipopolysaccharide (LPS) in rodents. Neuropsychopharmacology. 2001; 24:531–544.
  97. Young K.E., White C.A.: The prevalence and moderators of fatigue in people who have been successfully treated for cancer. J. Psychosom. Res. 2006; 60:29–38.
  98. Yurtsever S. The experience of fatigue in Turkish patients receiving chemotherapy. Oncol. Nurs. Forum, 2007; 34(3): 721-8.

[1] Шкала для оценки астении Chandler’а (CFS); Таблица контрольных проверок индивидуальной силы (CIS); Шкала функциональной оценки АХЗН (FACT–F); Шкала количественной оценки астении (FNS); Опросник симптомов астении (FSI); Анкета астении (FQ); Многомерный опросник симптомов астении (MFSI); Исправленная шкала астении Piper’a (PFS, R–PFS); Профиль настроения-астении (POMS–F) [Servaes P., Verhagen C., Bleijenberg G., 2002]. [2] В РФ не зарегистрирован.

Комментарии закрыты.