Эфевелон (венлафаксин) в терапии депрессивных расстройств

Иванов С.В.*, Шафигуллин М.Р.*, Стилиди И.С.**, Горбунова В.А.**, Кулиева И.Э.** * ГУ Научный Центр Психического Здоровья РАМН, Москва ** ГУ Российский Онкологический Научный Центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение

Депрессия развивается у 15-25% онкологических пациентов, обнаруживает равное распределение по полу и сопряжена с серьезными негативными последствиями, включая снижение качества жизни, ухудшение клинического прогноза онкологического заболевания и, в конечном итоге, сокращение длительности жизни [Henriksson M.M., Isometsä E.T., Hietanen P.S., et al.,1995; Bodurka-Bevers D., Basen-Engquist K., Carmack C.L., et al., 2000; Lloyd-Williams M., Friedman T., 2001; Derogatis L.R., Morrow G.R., Fetting J, et al., 1983].

В предыдущих исследованиях, направленных на оценку терапии депрессивных расстройств у онкологических пациентов, показана эффективность применения антидепрессантов разных классов, включая трициклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОСЗ) в терапии разных форм депрессивных расстройств у онкологических пациентов (дистимия, депрессивный эпизод), но при этом указывается на предпочтительность применения препаратов последних поколений, обладающих значительно более благоприятными профилями безопасности в сравнении с ТЦА и ИМАО. [Fisch M., 2004; Ashbury F.D., et al., 2003; Williams J.W. Jr., et al., 2000; Fisch M.J., et al., 1999, Center for Drug Evaluation and Research, 2004, Passik S.D., 2002, Emslie G.J., et al., 1997; Emslie G.J., et al., 2002; Keller M.B., et al., 2001; Wagner K.D., et al., 2003; Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, 2003; Волель Б.А., Романов Д.В., 2007].

Венлафаксин – антидепрессант нового поколения с двойным механизмом действия – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Препарат не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (Н1), ά1-адренергическим, опиатным, бензодиазепиновым и фенциклидиновым или N-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам головного мозга, чем объясняется благоприятный профиль переносимости и безопасности препарата с минимальным количеством побочных эффектов [Amsterdam J., 1998; Gasto C., et al., 2003; Damian D., et al., 2003; de Montigny C., et al., 2003; Entsuah A.R., et al., 2001; Hunter A.M., et al., 2005].

Венлафаксин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После однократного приема 25 - 150 мг, максимальная концентрация в плазме крови до­стигает 33 - 172 нг/мл в течение приблизительно 2,4 часов. Препарат подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень с образованием основного метаболита О-десметил венлафаксина (ОДВ).Период полувыведения венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 5 и 11 часов. Максимальная концентрация ОДВ в плазме крови 61-325 нг/мл достигается приблизительно через 4,3 часов после приема дозы.

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови со­ставляет соответственно 27% и 30%. ОДВ и другие метаболиты, а также неметаболизированный венлафаксин, выделяются почками. При многократном введе­нии равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней. В диапазоне суточных доз 75-450 мг, венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. После приема препарата во время еды, время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивается на 20 - 30 минут, однако ве­личины максимальной концентрации и абсорбции не изменяются.

Целесообразность применения венлафаксина у больных с онкологическими заболеваниями подтверждается и данными об особенностях метаболизма препарата, свидетельствующими о минимальном риске неблагоприятных лекарственных взаимодействий. В процессе биотрансформации венлафаксин проявляет себя как умеренный/слабый ингибитор активности изофермента CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохромов P450 и не влияет на активность других изоферментов, имеющих значение для метаболизма лекарственных средств. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном введении с препаратами, подавляющими активность CYP2D6 или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности CYP2D6, поскольку суммарная концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом не изменится.

В ряде исследований установлена высокая эффективность, хорошая переносимость и высокая безопасность венлафаксина в терапии депрессивных и тревожных расстройств у пациентов общемедицинской сети, страдающих соматической патологией [de Montigny C. et al, 1999; Pollack M. et al, 2003; Ильина Н.А., 2006; Медведев В.Э. и др., 2007]. В настоящее время венлафаксин находит все более широкое применение в онкологии в качестве средства купирования приливов, развивающихся в качестве побочных эффектов терапии раковых опухолей, как у женщин (рак молочной железы) [Loibl S. et al, 2005; Carpenter J.S., Storniolo A.M., et al., 2007; Loprinzi C.L. et al., 2006; Carroll D.G., 2006; Biglia N. et al., 2005; van Gool A.R., et al., 2005; Barton D., et al., 2002; Ladd C.O., et al., 2005] так и мужчин (рак предстательной железы) [Shafqat A. et al, 2004; Quella S.K., et al., 1999] Также опубликованы положительные результаты использования венлафаксина для коррекции неврологических осложнений химиотерапии, включая нейропатическую боль [Tasmuth T., et al.; 2002; Grothe D.R., et al., 2004], нейросенсорную токсичность [Durand J.P., et al., 2002, 2003], постмастэктомический болевой синдром [Reuben S.S., 2004] и стойкую нейропатию [Durand J.P., et al., 2005].

Наряду с высокой эффективностью венлафаксина в отношении указанных побочных эффектов в цитированных исследованиях отмечается минимальный риск развития нежелательных явлений, что определяет хорошую переносимость и безопасность препарата для пациентов со злокачественными новообразованиями. При этом, как свидетельствует анализ доступной литературы, систематических исследований венлафаксина в лечении депрессивных расстройств у больных с онкологическими заболеваниями не проводилось. Учитывая высокую антидепрессивную эффективность и широкий спектр фармакологической активности препарата, включая купирование побочных эффектов разных методов химиотерапии, в совокупности в благоприятным профилем переносимости и безопасности представляется актуальным исследование венлафаксина в терапии депрессии, коморбидной онкологической патологии.

Материалы и методы

Исследование проводилось сотрудниками отделения соматогенной психической патологии (зав. – д.м.н. С.В. Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН, А.Б. Смулевич) НЦПЗ РАМН (директор – академик РАМН, А.С. Тиганов). Выборка исследования формировалась из пациентов Российского Онкологического Научного Центра им. Н. Н. Блохина РАМН (директор – академик РАН и РАМН, М.И. Давыдов). В исследование включались пациенты с признаками депрессивного расстройства (дистимическое расстройство, депрессивный эпизод по критериям МКБ-10), зрелого возраста (старше 18 лет), давшие информированное согласие на участие в исследовании.

Исключались пациенты, соответствовавшие любому из следующих критериев: 1. коморбидность депрессивного эпизода с расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями; 2. сопутствующие органические заболевания ЦНС и общее тяжелое соматическое состояние в фазе декомпенсации; 3. наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на Эфевелон (венлафаксин). Эфевелон назначался после отмены предшествующей психофармакотерапии (если таковая проводилась, минимум 7 дней) в стартовой дозе 75 мг в сутки (двукратный суточный прием). Начиная с 10-го дня терапии при неудовлетворительном терапевтическом эффекте допускалось повышение суточной дозы Эфевелона до максимальной 225 мг (3-кратный суточный прием).

В случаях стойких инсомнических расстройств положением протокола исследования предусматривалось назначение гипнотиков (производных бензодиазепина короткого действия) с длительностью регулярного ежедневного приема не более 7 дней. Лечение Эфевелоном проводилось в течение 8 недель. Процедура клинического обследования включала анализ психического состояния, субъективных и объективных анамнестических сведений, медицинской документации. Для оценки эффективности препарата использовались следующие инструменты:

  1. Шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI-тяжесть) и улучшения (CGI-улучшение);
  2. Госпитальная шкала тревоги и депрессии Гамильтона (HADS).

В целях оценки безопасности регистрировались жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии, а также показатели физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования: ЧСС, систолическое и диастолическое АД в положении сидя, клинический и биохимический анализ крови (дни 0, 42), параметры ЭКГ и других обследований, которые назначались в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в отделениях РОНЦ. Досрочная отмена терапии Эфевелоном предусматривалась в следующих случаях: отсутствие эффекта по завершении 4-х недели терапии; клинически значимое утяжеление депрессии; выраженные нежелательные явления; отказа пациента от лечения/утраты контакта с пациентом.

Выборка исследования

В исследование включено 30 больных со злокачественными новообразованиями (20 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 26 до 77 лет (средний возраст – 55,7±12,6 года) и депрессивными расстройствами в соответствии с критериями МКБ-10 (таблица 1). У всех пациентов было получено письменное информированное согласие до начала любых процедур, предусмотренных протоколом исследования. 3 пациента выбыли из исследования досрочно, в связи с развившимися побочными эффектами препарата (тошнота, рвота, снижение АД) в течение первой недели терапии.   Таблица 1. Распределение больных в соответствии с диагнозом аффективной патологии согласно критериям МКБ-10 (n=30).

Психиатрический диагноз Количество больных
Дистимия (F34.1) 5
Депрессивный эпизод Легкий (F32.00) 3
Умеренный (F32.10) 15
Тяжелый без психотических симптомов (F32.2) 2
Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени с соматическими симптомами (F33.11) 5

В исследовании участвовали пациенты с разными формами онкологической патологии (таблица 2). Методы лечения злокачественных новообразований включали хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапию и лучевую терапию; в ряде случаев использовались различные сочетания указанных методов (таблица 2).   Таблица 2. Распределение больных в соответствии с локализацией и методом лечения злокачественного новообразования (n=30).

Онкологический диагноз

Хирургическое

Лечение

Скрининг Консервативные методы терапии
Химиотерапия Лучевая терапия
5FU, Ц, Ф С, А К, Э ФЗ Т В
Рак легкого - 2 - - - - - - -
Рак молочной железы 2 1 - - 2 1 1 - -
Рак желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкий и толстый кишечник) 7 - 2 1 2 - - - -
Рак почки 3 - - - - - - - -
Рак женской репродуктивной системы органов 5 - - - - - - 1 1
Рак поджелудочной железы - 1 - - - - - - -
Рак мочевого пузыря 1 - - - - - - - 1
Лимфома коньюктивы глаза - - - - - - - 2 -
Забрюшинный рак 1 - - - - - - - -

Обозначения: 5FU – 5-фторурацил, Ц – циклофосфан, Ф – фарморубицин, С – сандостатин, А – альфаинтерферон, К – кселода, Э – элоксатин, ФЗ – фазлодекс, Т – тамоксифен, В – венрибин.  

Результаты исследования

У большинства пациентов (25 из 30) квалифицирована нозогенная тревожная депрессия, протекающая по типу депрессивного эпизода или дистимии (таблица 1). На первый план в клинической картине депрессивных расстройств выступают явления стойкой гипотимии, представленные непреходящим чувством подавленности, чрезмерно пессимистической оценкой перспектив лечения, несмотря на относительно благоприятный клинический прогноз.

Динамика аффективной патологии обнаруживает тесную связь с нозогенными факторами – манифестация вслед за сообщением о диагнозе онкологического заболевания, эпизоды тоскливого настроения или дисфории в связи с негативной информацией о болезни. В 5 наблюдениях выявлено рекуррентное депрессивное расстройство в связи с выявленными отчетливыми депрессивными эпизодами в анамнезе (2 – 3 эпизода). В этих случаях речь идет о нозогенно провоцированной эндогенной депрессии, развивающейся по механизмам эндореактивной дистимии. Обнаруживая сходство с описанными выше нозогенными депрессиями на начальных этапах (манифестация в связи с сообщением о диагнозе онкологического заболевания, формирование отчетливого психогенного комплекса, сопряженного с обстоятельствами онкологической патологии), в дальнейшем (по истечении 2-3 месяцев) рассматриваемые депрессивные состояния обнаруживают постепенное видоизменение.

Отмечается расширение симптомов гипотимии за счет присоединения признаков эндогенного расстройства, включая отчетливые суточные колебания состояния с утяжелением аффективной симптоматики в первой половине, явления апатии, умеренно выраженную психомоторную заторможенность, стойкое снижение аппетита, отрывочные идеи самообвинения и мысли о смерти как избавлении от страдания (без значимых суицидальных тенденций).

Сопутствующая гипотимии тревожная симптоматика представлена явлениями генерализованной тревоги с непреходящим ощущением напряжения, нервозности, а также танатофобией, опасениями беспомощности, утяжеления клиники заболевания и развития осложнений. В статусе пациентов выявляется выраженная лабильность эмоционального фона с отчетливыми обострениями депрессивной и тревожной симптоматики в связи с любыми предстоящими лечебными (операция, химиотерапия и пр.) и диагностическими обследованиями (по типу «невроза ожидания» [Иванов С.В., 2002]).

Средний стартовый балл тревоги и депрессии по Госпитальной шкале тревоги и депрессии составил 11,74±2,9.   Эффективность Редукция симптомов тревоги и депрессии той или иной степени отмечалась у 27 пациентов, что подтверждается динамикой соответствующих баллов шкалы HADS (рисунок 1). Высокая общая эффективность лечения находит отражение также и в результатах оценки по Шкалам общего клинического впечатления – CGI-тяжесть и CGI-улучшение. Стартовый средний суммарный балл CGI-тяжесть, составивший 4,88 (интервал между 4 – «умеренно болен» и 5 – «явно болен») снизился через 6 недель терапии до 2,18 (интервал между 2 – «пограничное состояние» и 3 – «в легкой степени болен»).

Средний суммарный балл шкалы CGI-улучшение на финальном визите (6 неделя) составил 5,18 (интервал между 5 – «выраженное улучшение» и 6 – «очень выраженное улучшение»). Рисунок 1. Динамика суммарного балла Госпитальной шкалы тревоги и депрессии на фоне терапии Эфевелоном (венлафаксин).   Эфевелон (венлафаксин) назначался в начальной дозе 75 мг/сут., в 80% случаев не было необходимости в увеличении дозировки, в связи с быстрой редукцией депрессивных расстройств. В 2 случаях из-за испытываемого депрессивного эпизода тяжелой степени имелась необходимость в увеличении начальной дозы, начиная с 10-го дня терапии, до 225 мг/сут, разделенной на три приема.

Средняя доза эфевелона (венлафаксина) составила 88, 8 мг в сутки. По завершении терапии исследования доля респондеров (пациенты с редукцией исходного суммарного балла по шкале HADS более чем на 50%) составила 86,7% по шкале тревоги и 80% по шкале депрессии. Эффект Эфевелона характеризовался отчетливым противотревожным и тимоаналептическим действием с клинически значимой редукцией уровня тревоги в течение 1-2 недели терапии и депрессии на 2-4 неделе терапии, что сопровождалось снижением амплитуды колебаний фона настроения и улучшением сна. У 2 (6,7%) пациентов к завершению срока исследования не наблюдалось редукции суммарного балла по HADS, несмотря на повышение дозы препарата с 10 дня терапии до 225 мг в сутки .

Оба пациента страдали тяжелой рекуррентной депрессией и находились в терминальной стадии онкологического заболевания, что могло быть причиной резистентности к терапии эфевелоном в пределах предусмотренного исследованием курса терапии. В течение 8 недель терапии полная ремиссия (клинически значимое улучшение и снижение балла тяжести тревоги и депрессии по шкале HADS до ≤ 8) достигнута у 22 (81,4%) пациентов. Из числа 5 пациентов, не достигших ремиссии, у 3-х имела место тяжелая эндогенная (нозогенно провоцированная) депрессия в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (включая указанных выше 2-х пациентов без значимого эффекта), еще в 2-х случаях – тяжелый депрессивный эпизод и дистимическое расстройство.

Также следует отметить тяжелое соматическое состояние во всех 5 наблюдениях без ремиссии, определяющееся распространенными метастазами (костная ткань, печень, легкие, яичники), что, по-видимому, является дополнительным фактором ретенции депрессивной симптоматики.   Переносимость и безопасность Эфевелон хорошо переносился пациентами. Побочные эффекты зафиксированы в 7 случаях (тошнота, рвота - 4, дневная сонливость – 1, снижение АД – 1, запор – 1), были преимущественно легкой степени и редуцировались без изменения схемы терапии. 3 пациента (10%) преждевременно выбыли из исследования из-за нежелательных явлений в связи с обострением рвоты, во всех случаях – на фоне текущей химиотерапии, что не позволило оценить первостепенное значение эфевелона в развитии диспепсических нарушений.

Лекарственные взаимодействия

Клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Эфевелона (венлафаксин) с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами, использовавшимися в лечении пациентов изученной выборки, не зафиксировано. Относительно препаратов химиотерапии эти данные подтверждаются сведениями об особенностях метаболизма венлафаксина и цитотоксических средств.

Как уже отмечалось, эфевелон (венлафаксин) является относительно слабым ингибитором изоферментов CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. Учитывая данные по метаболизму цитостатиков, использовавшихся в терапии больных изученной выборки, риск взаимодействия венлафаксина с этими лекарственными средствами можно считать минимальным (таблица 3).   Таблица 3. Участие изоферментов системы цитохрома P450 в метаболизме химиотерапевтических препаратов.

Препараты химиотерапии Изоферменты системы цитохромов Р450
CYP3A4 CYP1A2 CYP2B1 CYP2B6 CYP2С19 CYP2C9 CYP2D6
5-фторурацил [1] (–) (–) (–) (–) (–) + ¯ (–)
Циклофосфан [2] (–) (–) + + (–) (–) (–)
Фарморубицин [3] (–) (–) (–) (–) (–) (–) (–)
Сандостатин [4] (–) (–) (–) (–) (–) (–) (–)
Альфаинтерферон [5] (–) + ¯ (–) (–) + ¯ (–) (–)
Кселода [6] (–) (–) (–) (–) (–) + ¯ (–)
Элоксатин [7] + + (–) (–) (–) + +
Фазлодекс [8] (–) (–) (–) (–) (–) (–) +
Тамоксифен [9] (–) + (–) (–) + + +

+ – изофермент принимает участие в метаболизме препарата, (–) – изофермент не принимает участия в метаболизме препарата, ¯ – препарат снижает активность изофермента. 1 – Gunes A., et al., 2006; 2 – Emmenegger U., et al., 2007; 3 – Baumhäkel M., 2001; 4 – 52.           Shah S.M.,  2003; 5 – Wong S.F., et al., 2005; 6 – Camidge R., et al., 2005; 7 – Graham M.A., et al., 2000; 8 – Горбунова В., 2004; 9 – Crewe H.K., et al., 2002   Венлафаксин не влияет на метаболизм таких препаратов, как 5-фторурацил, циклофосфан, фарморубицин, сандостатин, альфаинтерферон, кселода, так как венлафаксин не влияет на активность изоферментов, участвующих в их метаболизме. При комбинированном применении с элоксатином, фазлодексом, тамоксифеном, в метаболизме которых участвуют изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2С19, CYP2C9, CYP2D6, также не следует ожидать значимых взаимодействий, поскольку, как уже отмечалось выше, эфевелон (венлафаксин) является относительно слабым ингибитором изоферментов CYP2D6.  

Заключение

Эфевелон (венлафаксин) является эффективным антидепрессантом с отчетливым анксиолитическим действием в терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов со злокачественными новообразованиями. Определенные ограничения в уровне терапевтического эффекта препарата предположительно связаны с сочетанным участием двух факторов: тяжестью депрессивных расстройств (тяжелая повторная эндогенная депрессия) и неблагоприятным течением онкологического заболевания (полиорганное метастатическое поражение, определяющая множественную сопутствующую соматическую патологию). У 10% изученной выборки развились нежелательные диспепсические явления (тошнота, рвота). На фоне проводимой терапии кселодой 2 пациента (6,67%), и лучевой терапии – 1 пациент (3,33%), что не позволило оценить первостепенное значение венлафаксина в развитии побочных явлений.

В целом препарат обладает благоприятным профилем переносимости, высоким уровнем безопасности и отсутствием клинически значимого взаимодействия с препаратами, применявшимися для химиотерапии онкологических заболеваний. Учитывая высокую распространенность депрессивных расстройств среди онкологических пациентов, рекомендовано применение эфевелона (венлафаксина) как одно из средств психофармакотерапии как в амбулаторной, так и госпитальной системе специализированной помощи пациентам с онкологическими заболеваниями. При этом следует учитывать условия хронического стресса с непреходящим влиянием нозогенных (а также, по видимому и соматогенных) факторов, сопряженных с онкологической патологией, что не позволяет ограничивать длительность применения эфевелона установленным в данном исследовании сроком 8 недель, продолжая, даже в случае ремиссии депрессивного расстройства, назначение препарата в качестве поддерживающей и профилактической терапии.

Список литературы

  1. Волель Б.А., Романов Д.В. Опыт применения венлафаксина (велаксина) у пациентов с депрессией в амбулаторной клинической практике. // Лечение психических расстройств. - 2007 (сдана в печать).
  2. Горбунова В. Экземестан в гормональной терапии рака молочной железы. // Врач. - 2004. - N 11. - С. 46 - 49.
  3. Иванов С. В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 2002. – 36 с.
  4. Медведев В.Э., Добровольский А.В. Лечение депрессий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Опыт применения Велаксина. // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2007. – 3. – 14-16.
  5. Amsterdam J. Efficacy and Safety of Venlafaxine in the Treatment of Bipolar II Major Depressive Episode. // Journal of Clinical Psychopharmacology. – 1998. – 18(5). – 414-417
  6. Ashbury F.D., Madlensky L., Raich P., et al. Antidepressant prescribing in community cancer care. // Support Care Cancer 11 (5): 278-85, 2003.
  7. Barton D., La V.B., Loprinzi C., et al. Venlafaxine for the control of hot flashes: results of a longitudinal continuation study. // Oncol Nurs Forum. – 2002. – 29(1). – 33-40.
  8. Baumhäkel M., Kasel D., Rao-Schymanski R.A., et al. Screening for inhibitory effects of anti-neoplastic agents on CYP3A4 in human liver microsomes. // Int J Clin Pharmacol Ther. – 2001. – 39(12). – 517-528.
  9. Biglia N., Torta R., Roagna R., et al. Evaluation of low-dose venlafaxine hydrochloride for the therapy of hot flushes in breast cancer survivors. // Maturitas. – 2005. – 52(1). – 78-85.
  10. Block S.D. Assessing and managing depression in the terminally ill patient. ACP-ASIM End-of-Life Care Consensus Panel. American College of Physicians - American Society of Internal Medicine. // Ann Intern Med 132 (3): 209-18, 2000.
  11. Bodurka-Bevers D., Basen-Engquist K., Carmack C.L., et al.: Depression, anxiety, and quality of life in patients with epithelial ovarian cancer. // Gynecol Oncol 78 (3 Pt 1): 302-8, 2000.
  12. Camidge R., Reigner B., Cassidy J., et al. Significant Effect of Capecitabine on the Pharmacoki-netics and Pharmacodynamics of Warfarin in Patients With Cancer. // J Clin Oncol. – 2005. – 23(21). – 4719-4725
  13. Carpenter J.S., Storniolo A.M., Johns S., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trials of venlafaxine for hot flashes after breast cancer. Indiana University, USA. // Oncologist. – 2007. – 12(1). – 124-135.
  14. Carroll D.G. Nonhormonal therapies for hot flashes in menopause. // Am Fam Physician. – 2006. – 73(3). – 457-464.
  15. Crewe K.M., Notley L.M., Wunsch R.M., et al. Metabolism of Tamoxifen by Recombinant Human Cytochrome P450 Enzymes: Formation of the 4-Hydroxy, 4'-Hydroxy and N-Desmethyl Metabolites and Isomerization of trans-4-Hydroxytamoxifen. // Drug Metabolizm and Disposi-tion. – 2002. – 8. – 869-874.
  16. Damian D., van der Wee N., van Megen H., et al. Double Blind Comparison of Venlafaxine and Paroxetine in Obsessive-Cоmpulsive Disorders. // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2003. – 23(6). – 568-575.
  17. de Montigny C., Silverstone P. H., Debonnel G., et al. Venlafaxine in treatment-resistant major depression: a Canadian multicenter, open-label trial. // Journal of Clinical Psychopharmacology. – 1999. – 19(5). – 401-406
  18. Derogatis L.R., Morrow G.R., Fetting J., et al. The prevalence of psychiatric disorders among cancer patients. // JAMA 249 (6): 751-7, 1983.
  19. Durand J.P., Alexandre J., Guillevin L., Goldwasser F. Clinical activity of venlafaxine and topi-ramate against oxaliplatin-induced disabling permanent neuropathy. // Anticancer Drugs. – 2005. – 16(5). – 587-591.
  20. Durand J.P., Brezault C., Goldwasser F. Protection against oxaliplatin acute neurosensory toxic-ity by venlafaxine. // Anticancer Drugs. – 2003. – 14(6). – 423-425.
  21. Durand J.P., Goldwasser F. Dramatic recovery of paclitaxel-disabling neurosensory toxicity fol-lowing treatment with venlafaxine. // Anticancer Drugs. – 2002. – 13(7). – 777-780.
  22. Emmenegger U., Shaked Y., Man S., et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of chronic low-dose metronomic cyclophosphamide therapy in mice. // Mol Cancer Ther. – 2007. – 6(8). – 2280-9.
  23. Emslie G.J., Heiligenstein J.H., Wagner K.D., et al. Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial. // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 41 (10): 1205-15, 2002.
  24. Emslie G.J., Rush A.J., Weinberg W.A., et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. // Arch Gen Psychiatry 54 (11): 1031-7, 1997.
  25. Entsuah A.R. et al. Response and remission rates in different subpopulations with major depres-sive disorder administered Venlafaxine, selective serotonin reuptake, or placebo. // J Clin Psy-chiatry. – 2001. – 62(11). – 869-877
  26. Fisch M. Treatment of depression in cancer. // J Natl Cancer Inst Monogr (32): 105-11, 2004.
  27. Fisch M.J., Callahan C.M., Kesterson J.G., et al. The use of an electronic patient record system to identify advanced cancer patients and antidepressant drug use. // J Palliat Med 2 (4): 403-9, 1999.
  28. Gasto C., Navarro V., Marcos T., et al. Single-blind comparison of venlafaxine and nortriptyline in elderly major depression. // Journal of Clinical Psychopharmacology. – 2003. – 23(1). – 21-26
  29. Graham M.A., Lockwood G.F., Greenslade D., et al. Clinical Pharmacokinetics of Oxaliplatin: A Critical Review. // Clinical Cancer Research. – 2000. – 6. - 1205-1218.
  30. Grothe D.R., Scheckner B., Albano D. Treatment of pain syndromes with venlafaxine. // Phar-macotherapy. – 2004. – 24(5). – 621-629.
  31. Gunes A., Coskun U., Boruban C., et al. Inhibitory effect of 5-fluorouracil on cytochrome P450 2C9 activity in cancer patients. // Basic Clin Pharmacol Toxicol. – 2006. – 98(2). - 197-200.
  32. Henriksson M.M., Isometsä E.T., Hietanen P.S., et al.: Mental disorders in cancer suicides. // J Affect Disord 36 (1-2): 11-20, 1995.
  33. Hunter A.M., Leuchter A.F., Morgan M.L., et al. Neurophysiologic correlates of the Side Ef-fects in Normal Subjects Randomized to Venlafaxine or Placebo. // Neuropsychopharmacology. – 2005. – 30(4). – 792-799.
  34. Keller M.B., Ryan N.D., Strober M., et al.: Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 40 (7): 762-72, 2001.
  35. Ladd C.O., Newport D.J., Ragan K.A., et al. Venlafaxine in the treatment of depressive and vasomotor symptoms in women with perimenopausal depression. // Depress Anxiety. – 2005. – 22(2). – 94-97.
  36. Lloyd-Williams M., Friedman T. Depression in palliative care patients – a prospective study. // Eur J Cancer Care (Engl) 10 (4): 270-4, 2001.
  37. Loprinzi C.L., Levitt R., Barton D., et al. Phase III comparison of depomedroxyprogesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North Central Cancer Treatment Group Trial N99C7. // J Clin Oncol – 2006. – 24(9). – 1409-1414.
  38. Lynch M.E. The assessment and prevalence of affective disorders in advanced cancer. // J Palliat Care 11 (1): 10-8, 1995 Spring.
  39. Massie M.J., Holland J.C. The cancer patient with pain: psychiatric complications and their management. // Med Clin North Am 71 (2): 243-58, 1987.
  40. Miaskowski C. Gender differences in pain, fatigue, and depression in patients with cancer. // J Natl Cancer Inst Monogr (32): 139-43, 2004.
  41. Passik S.D., Kirsh K.L., Theobald D., et al. Use of a depression screening tool and a fluoxetine-based algorithm to improve the recognition and treatment of depression in cancer patients. A demonstration project. // J Pain Symptom Manage 24 (3): 318-27, 2002.
  42. Pollack M., Meoni P., Otto M. W., et al. Predictors of outcome following venlafaxine extended-release treatment of DSM-IV generalized anxiety disorder: a pooled analysis of short- and long-term studies. // Journal of Clinical Psychopharmacology. – 2003. – 23(3). – 250-259.
  43. Quella S.K., Loprinzi C.L., Sloan J., et al. Pilot evaluation of venlafaxine for the treatment of hot flashes in men undergoing androgen ablation therapy for prostate cancer. // J Urol. – 1999. – 162(1). – 98-102.
  44. Reuben S.S., Makari-Judson G., Lurie S.D. Evaluation of efficacy of the perioperative admini-stration of venlafaxine XR in the prevention of postmastectomy pain syndrome. // J Pain Symp-tom Manage. – 2004. – 27(2). - 133-139.
  45. Shafqat A., Titzer M.L., Sweeney C.J., et al. // Journal of Clinical Oncology. – 2004. – 22(14S). – Abstract 8148.
  46. Shah S.M., Haller J.A., Campochiaro P.A. et al. Randomized, Prospective, Controlled Clinical Trial of Sandostatin LAR depot in Patients with Cystoid Macular Edema. // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2003. – 44.
  47. Spencer S.M., Carver C.S., Price A.A. Psychological and social factors in adaptation. / In: Hol-land JC, Breitbart W, Jacobsen PB, et al., eds. // Psychooncology. New York, NY: Oxford Uni-versity Press, 1998, p. 211 – 222.
  48. Tasmuth T., Härtel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. // Eur J Pain. – 2002. – 6(1). – 17-24.
  49. S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory (March 22, 2004): Worsen-ing Depression and Suicidality in Patients Being Treated With Antidepressant Medications. Rockville, Md: Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2004.
  50. Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Children and Adolescents with Major Depressive Disorder (MDD). London, UK: Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, 2003.
  51. van Gool A.R., Bannink M., Bontenbal M., Seynaeve C. Clinical experience with venlafaxine in the treatment of hot flushes in women with a history of breast cancer. // Neth J Med. – 2005. – 63(5). – 175-178.
  52. Wagner K.D., Ambrosini P., Rynn M., et al. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized controlled trials. // JAMA 290 (8): 1033-41, 2003.
  53. Williams JW Jr, Mulrow CD, Chiquette E, et al.: A systematic review of newer pharmacothera-pies for depression in adults: evidence report summary. // Ann Intern Med 132 (9): 743-56, 2000.

Комментарии закрыты.